«РОЛЬ ГЕНОВ ХЕМОКИНОВ В РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2- го ТИПА У ЖИТЕЛЕЙ РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН» - Дипломная работа

Актуальность. Сахарный диабет сегодня представляет собой одну из важнейших проблем здравоохранения, как во всем мире, так в Российской Федерации. Это обусловлено большим числом больных людей и стремительным увеличением их количества в последние десятилетия. На конец 2014 года на Земле насчитывали почти 387 миллионов человек, страдающих сахарным диабетом, при этом их численность возросла более чес в 2 раза за последние 10 лет. (Тарабрина и др., 2017). По информации Всемирной организации здравоохранения, сахарный диабет входит в тройку заболеваний, наиболее часто приводящих к инвалидизации и даже смертности (WHO Global Report on Diabetes, 2016).

Накопленные на сегодняшний день научные данные позволяют с уверенностью говорить о том, что генетическая компонента играет важную роль в формировании ожирения и сахарного диабета 2 типа и на долю генетической составляющей приходится 40% - 70% конкордантности при формировании предрасположенности к этим патологиям в человеческих популяциях. Сахарный диабет 2 типа (СД2) развивается в результате сложного взаимодействия неблагоприятных компонентов окружающей среды и определенных генетических факторов. Некоторые факторы риска, включая общие легко измеряемые фенотипические признаки (такие как ожирение, артериальная гипертензия, низкий уровень липидов высокой плотности, повышенный уровень триглицеридов, нарушенная гликемия натощак), так же, как наследственность по СД2, уже эффективно используется как предикторы развития СД2 (Валеева Ф.В. и др., 2017).

Широкая распространенность, ранняя инвалидизация пациентов, высокая смертность от осложнений обуславливает актуальность исследований (Дедов И.И. и др., 2016). Многочисленные исследования последних лет показали значительную роль хронического низкоинтенсивного воспаления жировой ткани в развитии ожирения и сахарного диабета. По данным литературы показано, что при СД2 наблюдается повышение содержания в крови маркеров воспалительного процесса - С-реактивного белка (СРБ), таких цитокинов как фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и других (Шварц В. 2009).

СД2 - это заболевание с полигенным типом наследования. Активное изучение генетических аспектов заболевания позволит проводить правильную диагностику СД2 и в ряде случаев исключать моногенные формы диабета 2 типа (MODY). Использовать полученные знания для профилактики и лечения СД2.

В этой связи выявление данных о распределении полиморфных вариантов генов продукты, которых принимают участие в патогенезе низкоинтенсивного хронического воспаления, как нового звена в патогенезе СД2, является актуальным. Имеющиеся данные о роли генов системы воспаления при диабете 2 типа зачастую противоречивы, если в группе принадлежащей к популяциям монголоидов будет ассоциировать один аллель, то у европеоидов альтернативный. Данный момент обусловлен, прежде всего, этническими различиями испытуемых, что и определяет актуальность и необходимость данного исследования.

В связи с вышеизложенным, целью исследования, явился анализ полиморфных вариантов генов хемокинов CCL2 rs1024611, CCL5 rs2107538, CCL11 rs16969415, CCL20 rs6749704 в развитие сахарного диабета 2 типа (СД2) в группе татар, проживающих в Республике Башкортостан.

Исходя из поставленной цели, были выдвинуты следующие задачи:

1. Провести анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов CCL2 rs1024611, CCL5 rs2107538, CCL11

rs16969415 и CCL20 rs6749704 у больных сахарным диабетом 2-го типа и в контрольной группе.

2. Провести анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов CCL2 rs1024611, CCL5 rs2107538, CCL11 rs16969415 и CCL20 rs6749704 с количественными антропометрическими и метаболическими параметрами у больных сахарным диабетом 2-го типа.

3. Разработать методические рекомендации по использованию теоретического и экспериментального материала ВКР в школьном курсе.

Новизна

Впервые было проведено исследование полиморфных вариантов генов- хемокинов CCL2 rs1024611, CCL5 rs2107538, CCL11 rs16969415 и CCL20 rs6749704 у больных СД2 татар, проживающих в Республике Башкортостан. Впервые найдены статистически значимые ассоциации с СД2 для полиморфных вариантов генов CCL5 rs2107538 и с количественными параметрами (возрастом, уровнем HbAlC и ИМТ) для гена CCL11 rs16969415. Подтверждена ассоциация гена CCL20 rs6749704 с ожирением.

Практическая значимость

Полученные данные о распределении частот генотипов и аллелей в популяции татар, величины OR являются основой персонализированной медицины. Полученные данные позволят расширить наши представления о молекулярных механизмах патогенеза СД2. Выявленные новые молекулярные маркеры у больных могут служить основой для разработки диагностических критериев, проведения индивидуального

профилактического лечения пациентов.

Апробация.

Материалы работы докладывались на конференции 1Х Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием (Москва, 2017).

Габделисламова Д.М., Кочетова О.В., Накиева Р.Р Анализ полиморфного варианта гена хемокина CCL2 при формировании ожирения у женщин/ «День ДНК-2018», Уфа-2016 г.

Накиева Р.Р., Плотницкий Р.В., Габделисламова Д.М., Ахмадишина Л.З. Анализ ассоциации полиморфных локусов Т -2467DELT и -163А/С гена цитохрома Р4501А2 с развитием профессионального хронического бронхита/ «День ДНК-2018», Уфа-2016 г.

ГЛАВА 1. РОЛЬ ХЕМОКИНОВ В РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-го ТИПА (обзор научной литературы)

Сахарный диабет 2-го типа (инсулиннезависимый диабет) — метаболическое заболевание, характеризующееся хронической

гипергликемией, развивающейся в результате нарушения секреции инсулина или механизмов его взаимодействия с клетками тканей (ВОЗ, 1999 г.). Сахарный диабет 2 типа относят к мультифакториальным полигенным заболеваниям, развитие которых обусловлено взаимодействием генетических факторов и факторов внешней среды.

Роль генетических факторов в развитии СД 2 типа может достигать 60-80%. Данный тип диабета относится к полигенно наследуемым заболеваниям (Дедов, 2016). Генетическая предрасположенность при сахарном диабете второго типа играет более значительную роль, чем при инсулинзависимом сахарном диабете. Среди факторов, обуславливающих фенотипическую реализацию наследственной предрасположенности в сахарный диабет 2-го типа, важное значение имеют ожирение, беременность, малоподвижный образ жизни, погрешности в диете, психо-эмоциональный стресс, курение и злоупотребление алкоголем, инфекции, травмы и оперативные вмешательства (Белоусова О.Н. и др., 2015).

Развитие сахарного диабета (СД) 2 типа происходит преимущественно на фоне ожирения со снижением чувствительности инсулинозависимых тканей, в первую очередь жировой ткани и печени, к инсулину. Это первичное селективное и специфическое нарушение биологического действия инсулина сопровождается снижением усвоения глюкозы скелетными мышцами и другими тканями, и приводит к хронической компенсаторной гиперинсулинемии, что является патофизиологической основой серии следующих метаболических нарушений, которые играют ведущую роль в патогенезе артериальной гипертензии, СД 2 типа (Демихова Н.В., 2015).

Для организма важно сохранить баланс между поглощением, синтезом и выводом липидов из печени. Сдвиг этого баланса в сторону накопления липидов ведет к системной реакции, затрагивающей все инсулинозависимые органы, и неминуемому развитию инсулинорезестентности (Ткачук В.А. и др., 2014).

Инсулинорезистентность проявляется снижением транспорта глюкозы в миоцитах, подавлением ингибирующего влияния инсулина на процессы глюконеогенеза, синтез гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что, в конечном счете, приводит к хронической гипергликемии. Другим последствием инсулинорезистентности является усиленный неконтролируемый липолиз, который сопровождается высвобождением большого количества свободных жирных кислот, повышение уровня которых ведет к атерогенному пути нарушения липидного обмена и проявлению феномена «липотоксичности». Инсулинорезистентность, компенсаторная гиперинсулинемия и

гипергликемия вовлечены в процесс ремоделирования сосудов и ответственны за комплекс патологических реакций: развитие эндотелиальной дисфункции, дислипидемии, запуск неферментного гликозилирования и окислительной модификации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), повышающей их атерогенность, а также нарушение реологических свойств крови. В результате этого воздействия развиваются различные осложнения сахарного диабета, такие как диабетическая полинейропатия, диабетическая ретинопатия, нефропатия, ангиопатия, синдром диабетической стопы. При хронической гипергликемии постепенно начинается новообразование периферических сосудов, вызывая кровоизлияния, отслойку сетчатки, ее разрывы, что ведет к образованию ретинопатии. Затем развивается вторичная глаукома, иногда выявляется и катаракта. 70% слепоты среди населения вызвано осложнениями диабета (Белоусова О.Н. и др., 2015).

Избыточное потребление калорий приводит к запасанию энергии в виде жира. Доказано, что у больных, которые страдают ожирением, уменьшение массы тела приводит к снижению исходной концентрации глюкозы и инсулина в ответ на прием пищи (Белоусова О.Н. и др., 2015). В жировую ткань поступает до 90% всех жирных кислот, потребляемых с пищей, что приводит к ремоделированию адипоцитов: гипертрофии и гиперплазии с целью размещения растущего количества триглицеридов.

Гипертрофированные адипоциты менее чувствительны к действию инсулина. В них увеличивается экспрессия генов воспалительных белков и пептидов, что приводит к повышенной продукции цитокинов, хемокинов и других медиаторов воспаления (Аметов А.С. и др., 2016).