«Анализ ассоциации генов ферментов цитохрома р 450 1а1 и 1а2 с развитием профессионального хронического бронхита» - Дипломная работа

Хронический профессиональный бронхит - это форма воспаления бронхов в результате воздействия промышленных аэрозолей различного состава с развитием диффузных двухсторонних дистрофических и склерозирующих процессов, с формированием прогрессирующих дыхательных нарушений (Barnes P.J., 2004). Данное заболевание является многофакторным,

возникновение которого связано с загрязнением внешней среды и генетической предрасположенности (Joos L., 2004). Ключевую роль в защите легких от различных повреждающих веществ, содержащихся в табачном дыме и в воздухе вредных производств, выполняют ферменты биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты (C Autrup H., 2000). Возможность метаболизировать химические вещества в нетоксичные метаболиты может считаться первой линией защиты организма. Легкие наиболее легко уязвимы в отношении оксидативного повреждения, так как непосредственно подвергаются действию оксидантов, а также кислорода. Важнейшим компонентом системы детоксикации являются цитохром Р-450 (CYP). Представителем семейства CYP является ген CYP1A1 и CYP1A2, он конститутивно экспрессируется в печени, легких и т.д., и, следовательно, метаболизирует многие химические соединения. Под действием полициклических ароматических углеводородов и сигаретного дыма происходит индукция CYP1A1 и CYP1A2, что сопровождается заметным увеличением уровня мРНК и количества белка (Авдеев С.Н., 2018). Рабочие с более высоким уровнем фермента или его более индуцибельной формой зачастую более чувствительны к действию канцерогенов, присутствующих в табачном дыме и воздухе вредных производств.

Цель: исследование полиморфных вариантов генов цитохрома P-450: CYP1A1 - A2455G, Т3801С и С-163А, Т-2467delT гена CYP1A2 с риском развития хронического бронхита под влиянием неблагоприятных производственных факторов.

Исходя из цели, были поставлены следующие задачи:

1. Выявить генетические локусы, ассоциированные с развитием хронических заболеваний органов дыхания, с учетом этнической принадлежности.

2. Провести анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов цитохрома P-450, CYP1A1 и CYP1A2.

3. Оценка роли влияния данных полиморфных вариантов цитохрома P450: CYP1A1 A2455G, Т3801С и С-163А, T-2467delT гена CYP1A2 в

формирование профессионального хронического бронхита.

4. Разработка методических рекомендаций по использованию теоретического и экспериментального материала ВКР в школьном курсе биологии.

Научная новизна

Впервые в трёх этнических группах жителей Республики Башкортостан (русские, татары, башкиры) проведен сравнительный анализ полиморфизмов генов CYP1A1, CYP1A2.

Впервые изучена взаимосвязь генотипов и гаплотипов генов, кодирующих ферменты CYP1A1,CYP1A2 с развитием профессионального бронхита.

Показано, что полиморфные варианты гена CYP1A2, вносят вклад в формирование генетической структуры подверженности к хроническому обструктивному бронхиту, вызванного воздействием, факторов производственной среды.

Научно-практическая значимость работы. Результаты

исследования могут быть использованы в преподавании спецкурсов по медицинской генетике на медицинских и биологических факультетах.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Профессиональный хронический бронхит - общая характеристика и эпидемиология

Внешняя среда нашей планеты за последние десятилетия глобально изменилась по сравнению с той, в которой происходила эволюция органического мира. Своеобразным биологическим индикатором экологического состояния окружающей среды является, как известно, здоровье населения. Многочисленные исследования по влиянию окружающей среды на организм и здоровье человека в целом на данный момент является одни м из наиболее обсуждаемых вопросов мирового сообщества. Массовые эпидемиологические исследования показывают нам то, что на данный момент, большое число широко распространенных заболеваний человека в той или иной мере обусловлены неблагоприятными внешне-средовыми факторами (Авдеев С.Н., 2018).

Различные ксенобиотики, будь то продукты переработки нефтехимических производств, табачный дым, выхлопные газы, продукты питания, могут провоцировать начало эколого-зависимых заболеваний (Кулинский В.И., 1999). В развитии предрасположенности человека к многофакторным заболеваниям важную роль играют как генетическая предрасположенность индивидуума, так и воздействие факторов внешней среды. При этом соотношение воздействия внешней среды и генетических факторов сильно варьирует при различных заболеваниях (Полоников, 2006; Пузырев, 2009; Баранов, 2009).

Хронические заболевания органов и систем органов выполняющие защитные и барьерные функции на границе раздела двух сред - внешней и внутренней, и тем самым, поддерживающие гомеостаз человека, на данный момент являются самыми распространёнными. Органы дыхательной, пищеварительной, иммунной и выделительной системы являются наиболее подверженные хроническим заболеваниям в связи с загрязнением окружающей среды. Данное явление характеризуется тем, что легкие и другие барьерные органы нашего организма находятся на границах различных сред, что приводит к постоянным влияниям вредных веществ, загрязняющих атмосферный воздух (Гичев Ю.П.,2002).

Хронические заболевания органов дыхания составляют значительную часть патологии респираторной системы. Непреклонный рост заболевания органов дыхания характеризуется массовым распространением курения и увеличением антропогенного загрязнения окружающей среды (Murray C.et Lopez A. 1996; Peto R. et al, 2019). Также стоит заметить, что фиксация широкого распространения заболеваний органов дыхательных систем наблюдается среди населения городов и территорий с неблагоприятной экологической обстановкой (Гичев Ю.П.,2002). Научные прогнозы свидетельствуют, что доминирующими болезнями текущего столетия будут экологически обусловленные патологии, среди которых болезни органов дыхания займут лидирующее место (Чучалин А.Г., 2003).

Хронический обструктивный бронхит - это заболевание, для которого характерно хроническое воспалениие бронхов, ведущее к прогрессирующему нарушению вентиляции по обструктивному типу и проявляющееся кашлем, одышкой и выделением мокроты, не связанным с поражением других систем и органов (Шмелёв Е.И., 2015). ХОБЛ - характеризуется, прежде всего,

прогрессирующим нарастанием ограничения воздушного потока в легкие, которое в отличие от бронхиальной астмы, не является полностью обратимым. Этот процесс возникает вследствие ответа на воспаление легких из-за продолжительных дозировок патогенных частиц или газов, прежде всего, табакокурения. Понятие ХОБЛ подразумевает, что у больного одновременно с развитием бронхита и бронхиолита разрушается легочная паренхима, а значит, развивается эмфизема и изменения легочных сосудов (Alison J Dicker, 2018). Эмфизема легких — это заболевание, при котором альвеолы человека утрачивают способность к достаточному сокращению, в результате чего происходит нарушение поступления кислорода в кровь и выведение из нее углекислого газа. В патогенезе ХОБЛ выделяют три главных составляющих: хроническое воспаление, дисбаланс в системе протеолиз - антипротеолиз и оксидативный стресс. В роле главных клеток воспаления выступают нейтрофилы, макрофаги и CD8+ -лимфоциты. Таким образом, ХОБЛ затрагивает не только бронхиальное дерево, а всё составляющее организации легких (Авдеев С.Н., 2018).

Такое выделение имеет принципиально значение с позиций диагностики и лечения на стадии обратимого заболевания, т.е. тогда, когда существует реальная возможность затормозить ХОБЛ и его прогрессирование путём воздействия на обратимый компонент бронхиальной обструкции (Шмелёв Е.И., 1998). По данным «Белой Книги Пульмонологии», в структуре распространенности болезней органов дыхания ХОБЛ занимает первое место, на ее долю среди других легочных заболеваний в Российской Федерации приходится свыше 55% (Чучалин А., 2003).