«РАЗРАБОТКА ДИДАКТИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ СИНТЕЗА И МОДИФИКАЦИИ АЦЕТИЛЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ СМОЛЯНЫХ КИСЛОТ В КУРСЕ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ» - ВКР

Содержание

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 6

1.1 Применение ацетиленовых производных смоляных кислот 6

1.2 Синтетические модификации малеопимаровой кислоты, ее производных и их биологическая активность 7

1.3 Синтетические модификации хинопимаровой кислоты, ее производных и их биологическая активность 13

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 28

МЕТОДЫ АНАЛИЗА СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ 28

ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 38

ГЛАВА 4.МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 47

4.1 Дидактический потенциал синтеза и модификации ацетиленовых производных смоляных кислот в курсе органической химии 47

4.2 Дидактический материал по использованию результатов синтеза и модификации ацетиленовых производных смоляных кислот в курсе органической химии 52

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 95

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 95

---

Введение

Актуальность работы. Одним из важнейших направлений современной медицинской химии является модификация метаболитов растительного происхождения. В связи с этим особого внимания заслуживают растительные трициклические дитерпеноиды абиетанового типа и их синтетические производные. Существенным преимуществом дитерпеноидов является их доступность (сосновая живица) и низкая токсичность. Удобные методы выделения и наличие в их структуре реакционноспособных функциональных групп определяют перспективность использования соединений этого класса в качестве исходных веществ для различных химических трансформаций.

С другой стороны, известно, что алкиновому фрагменту принадлежит важная роль в создании новых лекарственных препаратов. Он входит в структуру молекул многих природных соединений и их синтетических аналогов, обладающих различными видами биологической активности, в том числе противоопухолевой, антибактериальной, антимикробной,

противогрибковой и другими лекарственными свойствами. Кроме того, наличие ацетиленового фрагмента расширяет возможности для дальнейших структурных модификаций, в связи, с чем значительное внимание было уделено разработке эффективных и селективных методов синтеза алкинов и их функционализации. Можно ожидать, что введение тройной связи в структуру смоляных кислот приведет к увеличению синтетического и прикладного потенциала этих соединений, что делает проведение таких исследований актуальными.

Цель данной работы - разработать эффективные методы синтеза и модификации ацетиленовых производных смоляных кислот и на основе полученных данных разработать дидактический материал в курсе органической химии.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Синтезировать малеопимаровую, дигидрохинопимаровую кислоты из доступной и дешевой сосновой живицы.

2. Синтезировать хлорангидриды малеопимаровой и

дигидрохинопимаровой кислот взаимодействием соответствующих кислот с оксалилхлоридом.

3. Синтезировать пропаргиловые амиды малеопимаровой и дигидрохинопимаровой кислот взаимодействием хлорангидридов этих кислот с гидрохлоридом пропаргиламина.

4. Разработать эффективный метод функционализации ацетиленовой связи смоляных кислот на основе катализируемого переходными металлами кросс-сочетания с арилгалогенидами (реакция Соногаширы).

5. Разработать дидактический материал к курсу «Органическая химия» для бакалавров по профилю подготовки «Химия».

Степень разработанности

Синтетические способы получения ацетиленовых производных смоляных кислот описанные в литературе характеризуются пониженным выходом целевых продуктов (10-50%).

Научная новизна

Предложены эффективные методы синтеза ацетиленовых производных смоляных кислот - малеопимаровой кислоты и хинопимаровой кислоты.

Разработан дидактический материал к курсу «Органическая химия» для студентов-бакалавров в виде практикума.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработаны перспективные способы получения практически важных ацетиленовых производных смоляных кислот - малеопимаровой кислоты, хинопимаровой и дигидрохинопимаровой кислот, незаменимых соединений- платформ для производства лекарственных средств.

Разработанный дидактический материал в виде практикума может быть использован в учебном процессе в высших учебных заведениях по дисциплине «Органическая химия».

Положения, выносимые на защиту

— простой и эффективный подход к получению малеопимаровой кислоты и дигидрохинопимаровой кислоты и их производных, также их дальнейшая модификация;

— дидактический материал в виде практикума к курсу «Органическая химия».

---

Выдержка из текста работы

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Применение ацетиленовых производных смоляных кислот

В РБ находится большое количество лесных угодий. В связи с этим, в РБ много лесохимического сырья. Важнейшим преимуществом лесохимического сырья является его экологическая безопасность и возобновляемость.

Скипидар и канифоль - основные лесохимические продукты, представляющие собой продукты переработки сосновой живицы. На сегодняшний день интерес представляет химическое сырье, которое может быть выделено из этой сосновой живицы. Одним из таких важных веществ является левопимаровая кислота (1), которая содержится в сосновой живице «Pinus Silvestris». Левопимаровая кислота (1) высокореакционное соединение, которая входит в группу дитерпеноидов абиетанового. К тому же, левопимаровая кислота (1) используется при получении многофункциональных органических соединений. Левопимаровая кислота (1) достаточно легко образует аддукты диенового синтеза с такими веществами, как:

- малеиновый ангидрид (образует малеопимаровую кислоту (2));

- фумаровая кислота (фумаропимаровую кислоту);

- п-бензохинон (образует хинопимаровую кислоту (3)).

Самыми доступными из них выступают малеопимаровая кислота (2) и хинопимаровая кислота (3), которые имеют широкое применение в различных отраслях промышленности. Так, соединение (2) широко используется при получении типографской краски, различных смазок. В свою очередь, соединение (3) нашло широкое применение в качестве алкидных смол, при получении бумаги. Следует отметить, что малеопимаровая и хинопимаровая кислоты проявляют биологическую активность, поэтому они могут быть широко использованы в медицине. Эти кислоты проявляют антивирусную, противогепатитную, антивоспалительную, антираковую, антимикробную, антилейшманиозную, антиоксидантную, противомаляруйную, пртивоязвенную активности [1, 8, 15, 16, 22, 25, 40, 42, 45, 59].

На сегодняшний день интенсивный рост количества микроорганизмов с устойчивостью к лекарствам обуславливает поиск новых веществ, которые обладают выраженным бактерицидным эффектом.

Кроме синтетических лекарств, внимание привлекают препараты на растительной основе. Такими препаратами могут стать дитерпеноиды абиетанового ряда в связи с их доступностью и возможностью синтеза на базе веществ с полезными фармакологическими свойствами: антивовирусной, антивомикробной, антималярийной, антилейшманиозной, антиоксидантной активностью.

---

Заключение

1. Осуществлен эффективный синтез малеопимаровой, хинопимаровой и дигидрохинопимаровой кислот.

2. Разработан селективный синтез новых ацетиленовых производных малеопимаровой, хинопимаровой и дигидрохинопимаровой кислот, основанный на использовании палладий-катализируемой реакции кросссочетания, который открывает путь к синтезу самых разнообразных производных диеновых аддуктов смоляных кислот.

3. Разработан дидактический материал по органической химии в виде практикума «Ацетиленовые производные».

---

Список литературы

1. Achenbach H., Walbel R., Nkunya M. H. H., Weenen H. // Phytochemistry. 1992. V. 31. P. 3781-3784.

2. Aoyagi Y., Takahashi Y., Satake Y., Takeya K., Aiyama R.,

Matsuzaki T., Hashimoto S., Kurihara T. Cytotoxicity of abietanediterpenoids from Perovskiaabrotanoidesand of their semisynthetic analogues. // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - V. 14. - P. 5285-5291.

3. Ayer W. A., McDonald C. E. The Oxidation of Methyl Fumaropimarate with Lead Tetraacetate. // Can. J. Chem. - 1965. - V. 43. - №5. - Р. 1429-1440.

4. Chinchilla R., Na’jera C. Chem. Rev. 2007, 107, 874.

5. Dembitsky V.M., Levitsky D.O. Nat. Prod. Comm. 2006, 1, 405.

6. Dembitsky V.M., Levitsky D.O., Gloriozova T.A., Poroikov V.V. Nat. Prod. Comm. 2006, 1, 773.

7. Galm U, Hager M.H., Van Lanen S.G., Ju J., Thorson J.S., Shen B. Chem. Rev. 2005, 105, 739.

8. Gonzaalez M.A., Zaragoza R.J. // J. Nat. Prod. 2014. V. 9. P. 2114-2117.

9. Halbrook N.J., Lawrencer R.V., Dressler O.B., Blackstone R.C., Herz W. J. Org. Chem. 1964, 29, 1017.

10. Kazakova O. B., Tretyakova E. V., Kukovinets O. S., Abdrakhmanova A. R., Kabalnova N. N., Kazakov D. V., Tolstikov G. A., Gubaidullin A. T. Synthesis of nontrivial quinopimaric acid derivatives by oxidation with dimethyldioxirane. // Tetrahedron Letters. - 2010. - 51. 1832-1835.

11. Kazakova O. B., Tretyakova E. V., Smirnova I. E., Nazyrov T. I., Kukovinets O. S., Tolstikov G. A., Suponitsky K. Y. An efficient oxyfunctionalization of quinopimaric acid derivatives with ozone. // Natural Product Communication. - 2013. - P. 293.

12. Kazakova O.B., Medvedeva N.I., Tolstikov G.A., Kukovinets O.S., Yamansarov E.Y., Spirikhin L.V., Gubaidullin A.T. Mend. Comm. 2010, 20, 234.

13. Kruk C., de Vries N. K., van der Velden G. Two-dimensional INADEQUATE 13C NMR studies of maleopimaric acid, the Diels-Alder adduct of levopimaric acid and maleic anhydride, and of abietic acid. // Magn. Res. Chem. - 1990. - V. 28. - P. 443-447.

14. Lloyd W.D. and Hedrick G.W. The Diels-Alder Reaction of Levopimaric Acid and Its Use in Quantitative Determination. // J. Org. Chem. - 1961. - V.26. - № 6. - P. 2029-2032.

15. Machumi F., Samoylenko V., Yenesew A., Derese S., Midiwo J.O., Wiggers F.T., Jacob M.R., Tekwani B.L., Khan S.I., Walker L.A., Muhammad I. // Nat. Prod. Commun. 2010. V. 5(6). P. 853-858.

16. Marrero J.G., Andres L.S., Luis J.G. // J. Nat. Prod. 2002. V. 65.

P. 986.

17. Marrero J.G., San Andres L., Luis G.L. Oxidative C-ring opening of abietanediterpenes with ammonium cerium(IV) nitrate. // Synlett. - 2007 - V. 7. - P. 1127-1129.

18. Negishi E., Anastasia L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979.

19. Ruzicka L., Ankersmit, Frank. // Helv. Chim. Acta. - 1932. - V.15. - Р. 1289.

20. Ruzicka L., Waldmann H., Meier P. J., I lush H. Polyterpene und Polyterpenoide. LXXVIII1). Beitrggezurkennthis der lage der carboxylgruppe und der doppelbindungenbei der abietinsgure. // Helv. Chim. Acta. - 1933. - V.16. - Р. 169-181.

21. Siddiq A., Dembitsky V. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. 2008, 8, 132.

22. Trapp S., Croteau R. // Annu. Rev. Plant Physiol. Plant Mol. Biol. 2001. V. 52. P. 689-724.

23. Trapp S., Croteau R. Ann. Rev. Plant Phys. Plant Mol. Biol. 2001, 52, 689.

24. Tretyakova E.V., Smirnova I. E., Kazakova O. B., Tolstikov G. A., Yavorskaya N.P., Golubeva I.S., Pugacheva R. B., Apryshko G. N., Poroikov V. V. Synthesis and anticancer activity of quinopimaric and maleopimaric acids’ derivatives. // Bioorganic Medicinal Chemistry. - 2014. - 22. 6481-6489.

25. Tretyakova E.V., Smirnova I.E., Salimova E.V., Odinokov V.N. //

Bioorg. Med. Chem. 2015. V. 23. P. 6543-6550.

26. Tretyakova E.V., Smirnova I.E., Salimova E.V., Odinokov V.N. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 6543.

27. Trost B.M., Weiss A.H. Advanc. Synth. Cat. 2009, 351, 963.

28. US Pat. 3658891 (1972). Gonis G., Valdosta, Ga., Frank B. Slezak, Trenton N. J., Wayne, N. J. Methods for synthesizing maleopimaric acid.]:

29. W. Klyne.// J. Chem. Soc. - 1953. - P.3072.

30. Walter L.Meyer, Robert W. Huffman. Stereochemistry of Diels-Alder Addition to Levopimaric Acid. Magnetic Shielding by the carbon-carbon double bond. // Tetrahedron Lett. - 1962. - № 16. - P. 691-695.

31. Wellwood C.R., Cole R.A., Relevance of carnocic acid concentrations to the selection of rosemary, Rosmarinusofficinalis (L.), accessions for optimization of antioxidant yield. // J. Agr. Food. - 2004. - V. 52. - P. 6101-6107.

32. Zeni G., Larock R.C. Chem. Rev. 2004, 104, 2285.

33. Арбузов Б. А. // ЖОХ. - 1932. - №2. - С. 806.

34. Болтянский В.Г. Проблема создания оптимальных комплексов учебного оборудования. М., 1969. - С. 27.

35. Габай Т.В. Учебная деятельность и ее средства. М.: Изд-во моек, университета, 1988. - 256 с.

36. Грабецкий А.А., Зазнобина Л.С., Назарова Т.С. Использование средств обучения на уроках химии. М., 1988. - 160 с.

37. Зорина Л.Я. Дидактические аспекты естественнонаучного образования. -М.: РАО, 1993.- 163 с.

38. Казакова О. Б., Третьякова E. В., Абдрахманова А. Р., Кабальнова Н. Н., Куковинец О. С., Толстиков Г. А., Назыров Т. И. Окисление производных хинопимаровой кислоты диметилдиоксираном. // Химия природных соединений. - 2010. - №3. - С. 328-329.

39. Казакова О. Б., Третьякова Е. В., Куковинец О. С., Толстиков Г. А., Назыров Т. И., Чудов И. В., Исмагилова А. Ф. Синтез и фармакологическая активность амидов и продукта озонолиза малеопимаровой кислоты. // Биоорганическая химия. - 2010. - Т. 36(6). - С. 832-840.

40. Казакова О. Б., Третьякова Е. В., Смирнова И. Е., Спирихин Л. В.,

Толстиков Г. А., Чудов Е. В., Базекин Г. В., Исмагилова А. Ф. Синтез и противовоспалительная активность производных хинопимаровой кислоты. // Биоорганическая химия. - 2010. - Т. 36. - №2. - С. 277-282.

41. Казакова О.Б., Смирнова И.Е., До Тхи Тху Х., Нгуен Тханх Тра, Апрышко Г.Н., Жукова О.С., Медведева Н.И., Назыров Т.И., Третьякова Е.В., Чудов И.В., Исмагилова А.Ф., Супоницкий К.Ю., Казаков Д.В., Сафаров Ф.Э., Толстиков Г.А. Биоорг. хим. 2013, 2, 230.

42. Казакова О.Б., Третьякова Е.В., Смирнова И.Е., Спирихин

Л.В., Толстиков Г.А., Чудов Е.В., Базекин Г.В., Исмагилова А.Ф. // Биоорган. химия. 2012. -Т.30. -С. 282-286.

43. Коршак Е.В. Использование дидактических и раздаточных материалов для организации самостоятельной работы учащихся // Физика в школе. 1973. №3,-С. 57-59.

44. Назыров Т. И., Третьякова Е. В., Казакова О. Б., Спирихин Л. В., Куковинец О. С. Региоселективное окисление метилового эфира малеопимаровой кислоты диметилдиоксираном. // Химия природных соединений. - 2012. - №6. - С. 888-889.

45. Покровский В.И. Медицинская микробиология. М.: ГЭОТАР, МЕД, 2002.

46. Смирнова И. Е., Казакова О. Б., Третьякова Е. В., Спирихин

Л. В., Глухов И. В., Нелюбина Ю. В. Региоселективное бромирование производных хинопимаровой кислоты. // Журнал органической химии. - 2010. - Т. 46. - №8. - С. 1137-1141.

47. Смирнова И. Е., Третьякова Е. В., Казакова О. Б., Спирихин Л. В., Толстиков Г. А., Катаев В. Е., Мусин Р. З. Синтез и модификация дитерпеноидов с двумя скелетами дигидрохинопимаровой кислоты. // Химия природных соединений. - 2010. - №3. - С. 324-327.

48. Смирнова И. Е., Третьякова Е. В., Казакова О. Б., Старикова З. А. Синтез и молекулярная структура метил-4-анти-гидроксиимино-1-диоксолано- 13-изопропил-10а, 7диметилпентацикло [10б.8.5.04б,10б.06а,10а.01а,4a] икоза- 14-ен-7-карбоксилата. // Журнал структурной химии. - 2009. - №2. - С. 379-381.

49. Смирнова И. Е., Третьякова Е. В., Флехтер О. Б., Спирихин Л. В., Галин Ф. З., Толстиков Г. А., Старикова З. А., Корлюков А.А. Синтез, строение и ацилирование гидроксипроизводных дигидрохинопимаровой кислоты. // Журнал органической химии. - 2008. - Т. 44. - №11. - С. 1623-1629.

50. Толстиков Г.А., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Толстиков С.Е.,

Хвостов М.В. Смоляные кислоты хвойных России. Химия, фармакология. Новосибирск: Академическое изд-во “ГЕО”, 2011. С. 395-989.

51. Толстиков Г.А., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Толстиков С.Е., Хвостов М.В. Смоляные кислоты хвойных России. Химия, фармакология. Новосибирск: Академическое издательство “Гео”, 2011, 394с.

52. Третьякова Е. В., Салимова Е. В.,.Медведева Н. И, Куковинец О. С., Одиноков В. Н. Озонирование метилхинопимарата и его 2,3дигидропроизводных с пространственно затрудненными двойными связями. // Журнал органической химии. - 2015. - Т. 51. 1-10.

53. Третьякова Е. В., Флехтер О. Б., Галин Ф. З., Байкова И. П., Толстиков Г. А. Бекмановская перегруппировка оксимадиметилциклопентанопимарата. // ХПС. - 2003. - № 1. - С. 15 - 16.

55. Третьякова Е. В., Флехтер О. Б., Галин Ф. З., Спирихин Л. В., Байкова И. П., Толстиков Г. А. Синтез производных 1,6- дигидро- и 4(4- нитрофенил) -1,2,3,4-тетрагидропиримидина, 1Н- и 1-фенил-Ш-пиразола, изоксазола на основе циклопентанонопимаровой кислоты. // ЖОрХ. - 2003. - Т. 29. - С.1421-1427.

56. Третьякова Е. В., Флехтер О. Б., Галин Ф. З., Спирихин Л. В., Толстиков Г. А. Синтез дитерпеновых индолов из циклопентенонпимаровой кислоты. // ХПС. - 2002. - №3. - С. 150-153.

57. Третьякова Е. В., Флехтер О. Б., Галин Ф. З., Спирихин Л. В., Толстиков Г. А. Синтез (2-амино-4-арил-3-циано-4Н-пирано) и (2-амино-3- цианотиофено) производных циклопентанонпимаровой кислоты. // ЖОрХ. - 2003. - Т. 39. - С. 1811-1813.

58. Флехтер О. Б., Смирнова И. Е., Третьякова Е. В., Толстиков Г. А., Савинова О. В., Бореко Е. И. Синтез конъюгатов дигидрохинопимаровой кислоты с аминокислотами. // Биоорганическая химия. - 2009. - Т. 35. - №3. - С. 424-430.

59. Флехтер О. Б., Третьякова Е. В., Макара Н. С., Габдрахманова С. Ф., Басченко Н. Ж., Галин Ф. З., Зарудий Ф. С., Толстиков Г. А. Синтез и противоязвенная активность производных хинопимаровой кислоты. // Хим.- фарм. журнал. - 2003. - 37. - №3, стр. 35-37.

60. Флехтер О.Б., Третьякова Е. В., Галин Ф. З., Карачурина Л. Т., Спирихин Л. В., Зарудий Ф. С., Толстиков Г. А. Противовоспалительная активность хинопимаровых кислот и синтез амидов этих кислот. // Хим. -фарм. журнал. - 2002. - 36. - №8. - С. 29-31.

---